LHF535

LHF535는 라사출혈열 및 기타 아레나바이러스 치료제로 개발 중인 동급 최초의 항바이러스제입니다. LHF535는 1일 1회 경구용 치료제입니다. Kineta는 LHF535의 안전성, 내약성 및 약동학 프로필을 확립하는 건강한 지원자를 대상으로 임사1상 단일 상승 용량(SAD) 및 다중 상승 용량(MAD) 연구를 완료했습니다. 전임상 모델에서 라사 감염에서 완전한 생존이 입증되었습니다. Kineta는 현재 Wellcome Trust 및 국제 중증 급성 호흡기 및 신흥 감염 컨소시엄(ISARIC)과 협력하여 아프리카의 라사 감염 환자에 대한 2/3상 임상 연구를 계획하고 있습니다.

신약 표적

LHF-535는 바이러스로 인코딩된 외피 당단백질(GP)을 표적으로 GP 매개 융합을 차단함으로써 라사 및 기타 아레나바이러스 세포진입을 강력히 억제하는 저분자 신약후보입니다. 약효는 GP2 소단위의 예측된 막횡단 도메인 내부 및 주변의 보존된 영역에 작용함으로써 나타납니다. 바이러스 진입 단계는 바이러스 생활사의 필수 구성 요소이기 때문에 항바이러스제 개발의 매력적인 대상입니다.

시장

최근의 COVID 대유행은 신종 바이러스 발병의 가능성을 보여주는 좋은 사례입니다. 라사출혈열을 포함한 아레나바이러스와 Junin 및 Machupo와 같은 다른 아레나바이러스는 지역 풍토병인 아프리카와 남미의 개발도상국에서 중요한 공중보건 위협 요인입니다. 또한 라사출혈열과 같은 바이러스가 선진국에 대한 생물 방어 위협이 될 수 있다는 우려가 커지고 있습니다.

아프리카:  라사출혈열은 서아프리카에서 발병하는 급성 바이러스성 질환입니다. 라사출혈열은 매년 100,000-300,000명의 감염을 유발하지만, 기니, 시에라리온 및 나이지리아에서만 실제 발병률에 대한 한 추정치는 3,000,000에 가깝습니다.1,2 라사출혈열은 서아프리카에서 매년 ~5000명의 사망 원인이 되며 특히 임신 3기 여성의 사망률이 높습니다.태아 손실은 거의 모든 감염된 임산부에서 발생합니다. 현재 라사출혈열을 치료하는 것으로 표시된 치료제 나 백신은 없습니다.

바이오디펜스:  라사출혈열은 CDC 및 NIAID에 의해 우선순위 A 병원체로 지정되었습니다. 이에 따라 BARDA, DTRA 등의 정부기관은 라사출혈열에 대한 의학적 대책 개발 자금 지원에 주력하고 있습니다. 또한 이러한 기관을 통해 연방 정부 비축품을 구매 대상이 될 수 잠재적인 상업적 기회가 있습니다.

우선 검토 바우처(PRV):  라사출혈열은 2018년 8월 FDA Priority Review Voucher 프로그램에 추가되었습니다. 이 양도 가능한 바우처는 규제 승인 및 시장 출시를 가속화하기 위해 다른 약물의 FDA 검토 시간을 10개월에서 6개월로 줄이는 데 사용할 수 있습니다. PRV의 최근 판매는 지난 2년 동안 $100-$120M 범위였습니다.4

파트너쉽

Kineta는 영국의 Wellcome Trust 와 미 국립보건원으로부터 연구비를 받아서 라사출혈열 환자에서 LHF-535의 임상 개발을 진행하고 다른 아레나바이러스에 대한 활성을 평가하고 있습니다.

Publications

ICAR 가상 회의 2021에서 Kineta LHF-535 포스터 발표

Sean Amberg, PhD, Director Biodefense Initiatives at Kineta;  International Conference on Antiviral Research (ICAR) Virtual Conference 2021; Clinical Evaluation of Lassa Fever Antiviral LHF-535 in a 14-day Repeat Dose Study in Healthy Volunteers; March 24, 2021

Burgeson JR, Gharaibeh DN, Moore AL, Larson RA, Amberg SM, Bolken TC, Hruby DE, Dai D. Lead optimization of an acylhydrazone scaffold possessing antiviral activity against Lassa virus. Bioorg Med Chem Lett. 2013 Nov 1;23(21):5840-3. PMID: 24064500PMCID: PMC3836667.

Burgeson JR, Moore AL, Gharaibeh DN, Larson RA, Cerruti NR, Amberg SM, Hruby DE, Dai D. Discovery and optimization of potent broad-spectrum arenavirus inhibitors derived from benzimidazole and related heterocycles. Bioorg Med Chem Lett. 2013 Feb 1;23(3):750-6. PMID: 23265900.

Dai D, Burgeson JR, Gharaibeh DN, Moore AL, Larson RA, Cerruti NR, Amberg SM, Bolken TC, Hruby DE. Discovery and optimization of potent broad-spectrum arenavirus inhibitors derived from benzimidazole. Bioorg Med Chem Lett. 2013 Feb 1;23(3):744-9. PMID:23265895.

Cashman KA, Smith MA, Twenhafel NA, Larson RA, Jones KF, Allen RD 3rd, Dai D, Chinsangaram J, Bolken TC, Hruby DE, Amberg SM, Hensley LE, Guttieri MC. Evaluation of Lassa antiviral compound ST-193 in a guinea pig model. Antiviral Res. 2011 Apr;90(1):70-9. PMID: 21371508PMCID: PMC3319460.

Thomas CJ, Casquilho-Gray HE, York J, DeCamp DL, Dai D, Petrilli EB, Boger DL, Slayden RA, Amberg SM, Sprang SR, Nunberg JH. A specific interaction of small molecule entry inhibitors with the envelope glycoprotein complex of the Junín hemorrhagic fever arenavirus. J Biol Chem. 2011 Feb 25;286(8):6192-200. PMID: 21159779PMCID: PMC3057843.

York J, Dai D, Amberg SM, Nunberg JH. pH-induced activation of arenavirus membrane fusion is antagonized by small-molecule inhibitors. J Virol. 2008 Nov;82(21):10932-9. PMID: 18768973PMCID: PMC2573205.

Larson RA, Dai D, Hosack VT, Tan Y, Bolken TC, Hruby DE, Amberg SM. Identification of a broad-spectrum arenavirus entry inhibitor. J Virol. 2008 Nov;82(21):10768-75. PMID: 18715909PMCID: PMC2573164.

References:
1. McCormick JB. 1987. Epidemiology and control of Lassa fever. Curr. Top. Microbiol. Immunol. 134:69-78
2. Richmond JK, Baglole DJ. 2003. Lassa fever: epidemiology, clinical features, and social consequences. BMJ (Clinical research ed.) 327:1271-1275
3. Price ME, Fisher-Hoch SP, Craven RB, McCormick JB. 1988. A prospective study of maternal and fetal outcome in acute Lassa fever infection during pregnancy. BMJ (Clinical research ed.) 297:584-587.
4. www.priorityreviewvoucher.org