LHF535

LHF535는 라사열 및 기타 아레나바이러스에 대해 개발 중인 최초의 항바이러스제입니다. LHF535는 1일 1회 경구용 치료제입니다. Kineta는 LHF535의 안전성, 내약성 및 약동학 프로필을 확립하는 건강한 지원자를 대상으로 1상 단일 상승 용량(SAD) 및 다중 상승 용량(MAD) 연구를 완료했습니다. 전임상 모델에서 라사 감염에서 완전한 생존이 입증되었습니다. Kineta는 현재 Wellcome Trust 및 국제 중증 급성 호흡기 및 신흥 감염 컨소시엄(ISARIC)과 협력하여 아프리카의 라사 감염 환자에 대한 2/3상 임상 연구를 계획하고 있습니다.

표적

LHF-535는 바이러스로 인코딩된 외피 당단백질(GP)을 표적으로 하고 GP 매개 융합을 차단하는 라사 및 기타 아레나바이러스 진입의 강력한 소분자 억제제입니다. 감도는 GP2 소단위의 예측된 막횡단 도메인 내부 및 주변의 보존된 영역에 매핑됩니다. 바이러스 진입 단계는 바이러스 수명 주기의 필수 구성 요소이기 때문에 항바이러스제 개발의 매력적인 대상입니다.

시장

최근의 COVID 대유행은 신종 바이러스 발병의 가능성을 보여주는 위험한 예입니다. 라사열을 포함한 아레나바이러스와 Junin 및 Machupo와 같은 다른 아레나바이러스는 감염이 풍토병인 아프리카와 남미의 개발도상국에서 전 세계적인 건강 위협이 됩니다. 또한 라사열과 같은 바이러스가 선진국에 대한 생물 방어 위협이 될 수 있다는 우려가 커지고 있습니다.

아프리카:  라사 출혈열은 서아프리카에서 발병하는 급성 바이러스성 질환입니다. 라사열은 매년 100,000-300,000명의 감염을 유발하지만, 기니, 시에라리온 및 나이지리아에서만 실제 발병률에 대한 한 추정치는 3,000,000에 가깝습니다.1,2 라사열은 서아프리카에서 매년 ~5000명의 사망 원인이 되며 특히 임신 3기 여성의 사망률이 높습니다.태아 손실은 거의 모든 감염된 임산부에서 발생합니다. 현재 Lassa 열을 치료하는 것으로 표시된 치료제 나 백신은 없습니다.

바이오디펜스:  라사열은 CDC 및 NIAID에 의해 우선순위 A 병원체로 나열됩니다. 이에 따라 BARDA, DTRA 등의 정부기관은 라사열에 대한 의학적 대책 개발 자금 지원에 주력하고 있다. 또한 이러한 기관을 통해 연방 정부로부터 비축품을 구매할 수 있는 잠재적인 상업적 기회가 있습니다.

우선 검토 바우처(PRV):  Lassa 발열은 2018년 8월 FDA Priority Review Voucher 프로그램에 추가되었습니다. 이 양도 가능한 바우처는 규제 승인 및 시장 출시를 가속화하기 위해 다른 약물의 FDA 검토 시간을 10개월에서 6개월로 줄이는 데 사용할 수 있습니다. PRV의 최근 판매는 지난 2년 동안 $100-$120M 범위였습니다.4

파트너십

Kineta는 기금을 받고 있습니다. 웰컴 트러스트 그리고 국립 보건원 라사열 환자에서 LHF-535의 임상 개발을 진행하고 다른 아레나바이러스에 대한 활성을 평가합니다.

간행물

ICAR 가상 회의 2021에서 Kineta LHF-535 포스터 프레젠테이션

Sean Amberg, PhD, Kineta 바이오디펜스 이니셔티브 이사; 항바이러스 연구에 관한 국제 회의(ICAR) 가상 회의 2021; 건강한 지원자를 대상으로 한 14일 반복 투여 연구에서 라사열 항바이러스제 LHF-535의 임상 평가; 2021년 3월 24일

Burgeson JR, Gharaibeh DN, Moore AL, Larson RA, Amberg SM, Bolken TC, Hruby DE, Dai D. 라사 바이러스에 대한 항바이러스 활성을 갖는 아실히드라존 지지체의 리드 최적화. Bioorg Med Chem Lett. 2013년 11월 1일;23(21):5840-3. PMID: 24064500PMCID: PMC3836667.

Burgeson JR, Moore AL, Gharaibeh DN, Larson RA, Cerruti NR, Amberg SM, Hruby DE, Dai D. 벤지미다졸 및 관련 헤테로사이클에서 파생된 강력한 광역 아레나바이러스 억제제의 발견 및 최적화. Bioorg Med Chem Lett. 2013년 2월 1일;23(3):750-6. PMID: 23265900.

Dai D, Burgeson JR, Gharaibeh DN, Moore AL, Larson RA, Cerruti NR, Amberg SM, Bolken TC, Hruby DE. 벤지미다졸에서 유래한 강력한 광역 아레나바이러스 억제제의 발견 및 최적화. Bioorg Med Chem Lett. 2013년 2월 1일;23(3):744-9. PMID:23265895.

Cashman KA, Smith MA, Twenhafel NA, Larson RA, Jones KF, Allen RD 3rd, Dai D, Chinsangaram J, Bolken TC, Hruby DE, Amberg SM, Hensley LE, Guttieri MC. 기니피그 모델에서 Lassa 항바이러스 화합물 ST-193의 평가. 항바이러스제 2011년 4월;90(1):70-9. PMID: 21371508PMCID: PMC3319460.

Thomas CJ, Casquilho-Gray HE, York J, DeCamp DL, Dai D, Petrilli EB, Boger DL, Slayden RA, Amberg SM, Sprang SR, Nunberg JH. Junín 출혈열 경기장 바이러스의 외피 당단백질 복합체와 소분자 진입 억제제의 특이적 상호작용. J Biol Chem. 2011년 2월 25일;286(8):6192-200. PMID: 21159779PMCID: PMC3057843.

York J, Dai D, Amberg SM, Nunberg JH. 아레나바이러스 막 융합의 pH 유도 활성화는 소분자 억제제에 의해 길항됩니다. 제이 바이롤. 2008년 11월 82일(21):10932-9. PMID: 18768973PMCID: PMC2573205.

Larson RA, Dai D, Hosack VT, Tan Y, Bolken TC, Hruby DE, Amberg SM. 광범위한 아레나바이러스 진입 억제제의 식별. 제이 바이롤. 2008년 11월 82일(21):10768-75. PMID: 18715909PMCID: PMC2573164.

참조 :
1. 맥코믹 JB. 1987. 라사열의 역학 및 통제. 커 맨 위. 미생물. 면역. 134:69-78
2. Richmond JK, Baglole DJ. 2003. Lassa 열: 역학, 임상 특징 및 사회적 결과. BMJ (임상 연구 편) 327:1271-1275
3. Price ME, Fisher-Hoch SP, Craven RB, McCormick JB. 1988. 임신 중 급성 라사열 감염의 산모 및 태아 결과에 대한 전향적 연구. BMJ(임상 연구 편) 297:584-587.
4. www.priorityreviewvoucher.org