KCP506

만성 신경병증성 통증을 위한 동급 최초의 비오피오이드

KCP506은 만성 신경병성 통증 치료를 위해 개발 중인 지속형 α9α10 니코틴성 아세틸콜린 수용체(nAChR) 길항제입니다. KCP506은 여러 전임상 만성 통증 모델에서 강력한 진통, 항신경염 및 신경보호 효과를 입증했습니다. 이러한 효과의 조합은 KCP506에 만성 통증의 진행을 늦추거나 중단시킬 수 있는 질병 변형 요법의 가능성을 제공합니다. KCP506은 전임상 연구에서 중독성이 없고 내약성이 없으므로 아편유사제 또는 가바펜티노이드에 대한 더 안전한 대안을 제공할 수 있습니다. KCP506은 주 1회 피하주사제로 개발되어 현재 안전성, 내약성, 약동학 등을 평가하기 위한 임상 1상을 진행 중이다.

표적

α9α10 nAChR 약물 표적은 주로 말초 신경계 및 일부 면역 세포 하위 집합에서 발현되지만 아편유사제, 가바펜티노이드 및 기타 시판되는 통증 요법이 활성화되는 중추 신경계에서는 발현되지 않습니다. 전임상 데이터는 α9α10 nAChR이 말초 신경 손상으로 인한 염증 및 통증의 중요한 매개체임을 시사합니다. 말초 신경계의 손상 부위에서 α 9α10 nAChR을 차단하면 손상된 신경과 면역 체계 사이의 복잡한 상호 작용을 잠재적으로 억제하여 통증을 완화하고 신경 염증을 줄이며 추가 손상으로부터 신경을 보호합니다. 말초 신경계에서 표적 발현이 일어나기 때문에 α9α10 nAChR을 차단하는 치료제는 아편유사제와 같은 중추 신경계에서 작용하는 약물에서 볼 수 있는 효과 내성, 중독 및 의도하지 않은 과다 복용 문제를 입증하지 못했습니다.

시장

오피오이드 과다복용 전염병은 미국에서 공중보건 위기가 되었습니다. 1999년 이후 약물 과다복용으로 840,000명이 넘는 사람들이 사망했습니다.1   펜타닐과 같은 합성 아편유사제가 약물 과다 복용으로 인한 사망의 주요 원인이 되었지만, 1999년에서 2019년 사이에 처방 오피오이드와 관련된 과다 복용으로 거의 247,000명이 사망했습니다.2

미국에서 약 5천만 명의 성인이 만성 통증으로 고통받고 있습니다.3 현재 치료법은 제한된 효능, 불리한 부작용 및 중독 및 과다 복용의 가능성을 제공합니다. 만성 통증이 있는 환자에 대한 충족되지 않은 수요는 여전히 많습니다.

전 세계 신경병증성 통증 시장은 2020년 총 12조 108억에서 2027년까지 1조 2조 252억으로 성장할 것으로 예상됩니다.4  KCP506은 신경근병증(신경이 조여지는 요통), 화학요법으로 유발된 말초신경병증, 당뇨병성 신경병증을 포함한 많은 유형의 신경병증성 통증에 잠재적으로 효과적인 치료법이 될 수 있습니다. 미국에서 만성 신경병증성 통증으로 진단된 약 560,000명의 환자에 대한 엄청난 충족되지 않은 수요가 있습니다.5  이는 KCP506의 중요한 상업적 기회를 나타냅니다.

파트너

Kineta는 처음에 2018년 4월 제넨텍과 전략적 파트너십 체결, 로슈 그룹의 일원. 연구 협력은 만성 통증 치료를 위한 동급 최초의 α9/α10 니코틴성 아세틸콜린 수용체(nAChr) 길항제 개발에 중점을 두고 있습니다. 2019년 11월, 키네타와 제넨텍 연구 협력 확장 임상 1상을 통해 KCP506을 발전시킨다.

간행물

Romero HK, Christensen SB, Di Cesare Mannelli L, Gajewiak J, Ramachandra R, Elmslie KS, Vetter DE, Ghelardini C, Iadonato SP, Mercado JL, Olivera BM, McIntosh JM. α9α10 니코틴성 아세틸콜린 수용체의 억제는 화학요법으로 인한 신경병성 통증을 예방합니다.. Proc Natl Acad Sci US A. 2017년 3월 7일;114(10):E1825-E1832. doi: 10.1073/pnas.1621433114. Epub 2017년 2월 21일. PMID:28223528 PNAS 전문.

Di Cesare Mannelli L, Cinci L, Micheli L, Zanardelli M, Pacini A, McIntosh JM, Ghelardini C. 알파-코노톡신 RgIA는 4번 신경 손상으로 인한 만성 통증의 발병을 예방하고 5번 신경교와 신경교 장애를 모두 예방합니다.. PAIN 2014 7월 5일. pii: S0304-3959(14)00312-1. 도이: 10.1016/j.pain.2014.06.023. [인쇄를 앞둔 Epub] 펍메드 PMID: 25008370.

Ernesto J. Muñoz, Elizabeth Bromley, David W. Peckham, Kayla Norton, Jose Mercado, Shawn Iadonato. 신규, 만성 통증용 비-오피오이드 화합물 (포스터).

통증 관리 태스크 포스 최종 보고서: 전사와 가족을 위한 치료를 최적화하기 위해 표준화된 DoD 및 VHA 비전과 통증 관리 접근 방식 제공. 육군 군의관 사무실. 2010년 5월.

Halai R, Clark RJ, Nevin ST, Jensen JE, Adams DJ 등 알파 코노톡신 Vc1.1의 돌연변이 유발을 스캔하면 alpha9alpha10 니코틴 아세틸콜린 수용체의 활성에 중요한 잔류물이 나타납니다. J Biol Chem 2009 284: 20275–20284. doi:10.1074/jbc.M109.015339. PMID: 19447885

McIntosh JM, Absalom N, Chebib M, Elgoyhen AB, Vincler M. Alpha9 니코틴성 아세틸콜린 수용체와 통증 치료. Biochem Pharmacol 2009 78: 693–702. doi:10.1016/j.bcp.2009.05.020. PMID: 19477168

Ellison M, Feng ZP, Park AJ, Zhang X, Olivera BM, et al. alpha9alpha10 nAChR을 차단하는 새로운 코노톡신인 Alpha-RgIA: 주요 수용체 결합 잔기의 구조 및 식별. J Mol Biol 2008 377: 1216–1227. doi:10.1016/j.jmb.2008.01.082.PMID: 18295795

Clark RJ, Daly NL, Halai R, Nevin ST, Adams DJ 등 진통제 알파-코노톡신, RgIA의 3차원 구조. FEBS Lett 2008 582: 597–602. doi:10.1016/j.febslet.2008.01.027. PMID: 18242183

Vincler M, Wittenauer S, Parker R, Ellison M, Olivera BM, McIntosh JM. alpha9alpha10 니코틴성 아세틸콜린 수용체의 특정 길항 작용을 포함하는 진통을 위한 분자 메커니즘. Proc Natl Acad Sci US A. 2006 Nov 21;103(47):17880-4. Epub 2006년 11월 13일. 펍메드 PMID: 17101979PMCID: PMC1635975.

Clark RJ, Fischer H, Nevin ST, Adams DJ, Craik DJ. 알파-코노톡신 Vc1.1의 합성, 구조적 특성 및 수용체 특이성. J Biol Chem 2006 281: 23254–23263. doi:10.1074/jbc.M604550200. PMID: 16754662

Ellison M, Haberlandt C, Gomez-Casati ME, Watkins M, Elgoyhen AB 등 Alpha-RgIA: alpha9alpha10 nAChR을 특이적이고 강력하게 차단하는 새로운 코노톡신. 생화학 2006 45: 1511–1517. doi:10.1021/bi0520129.PMID: 16445293

Moalem G, Tracey DJ. 신경병증성 통증의 면역 및 염증 기전. Brain Res Rev 2006 51: 240–264. doi:10.1016/j.brainresrev.2005.11.004. PMID: 16388853

올리베라, 비엠 Conus peptides: 생물다양성 기반 발견 및 외유전체학. J Biol Chem 2006 281, 31173-7. PMID: 16905531

McIntosh JM, Plazas PV, Watkins M, Gomez-Casati ME, Olivera BM 등 Conus pergrandis에서 복제된 새로운 알파 코노톡신 PeIA는 쥐의 alpha9alpha10과 alpha7 니코틴 콜린성 수용체를 구별합니다.. J Biol Chem 2005 280: 30107–30112. doi:10.1074/jbc.M504102200. PMID: 15983035

McMahon SB, Cafferty WBJ, Marchand F. 통증 매개체 및 조절제로서의 면역 및 신경교 세포 인자. Exp Neurol 2005 192: 444–462. doi:10.1016/j.expneurol.2004.11.001. PMID: 15755561

Olivera, BM, J. Rivier, C. Clark, CA Ramilo, GP Corpuz, FC Abogadie, EE Mena, SR Woodward, DR Hillyard 및 LJ Cruz. Conus 신경 펩티드의 다양성. Science 1990 249:257-63. PMID: 2165278

Baker ER, Zwart R, Sher E, Millar NS. 소단위 키메라의 이종 발현에 의해 밝혀진 알파 9 알파 10 니코틴성 아세틸콜린 수용체의 약리학적 특성. Mol Pharmacol 2004 65: 453–460. doi:10.1124/mol.65.2.453. PMID: 14742688

Terlau, H., K. Shon, M. Grilley, M. Stocker, W. Stühmer 및 BM Olivera. 물고기 사냥 원뿔 달팽이에 의한 먹이의 신속한 고정을 위한 전략. Nature 1996 381:148-51. PMID: 12074021

참조 :
1. 역학 연구를 위한 광범위한 온라인 데이터(WONDER). 애틀랜타, 조지아: CDC, 국립 보건 통계 센터; 2017년
2. Mattson CL 외. 마약 및 합성 아편유사제 과다 복용으로 인한 사망의 추세 및 지리적 패턴 — 미국, 2013-2019년. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2021;7 0:202–207.
3. 2016년 국민건강면접조사(NHIS) 자료
4. 글로벌데이터 글로벌 통증 치료제 시장 개요, 2021년 5월
5. Datamonitor 진단 신경병성 통증 예측 2020(미국 발병률)